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三、為什么會得癌癥?這是關于癌癥的最強深度科普

李志中

 

清華大學本科,杜克大學癌癥生物學博士

美國諾華癌癥新藥開發部資深研究員

愛好科研、科普和公益

《癌癥·真相:醫生也在讀》作者

“健康不是鬧著玩兒”公眾號運營者


七、中醫能治療癌癥么


我們談談一個網絡熱門話題:“中醫”,基本就是繼續找罵的節奏。


先說明一下,這部分以及后面板塊的部分內容是我寫的系列里面最不 “科學” 的一次,里面充滿了我個人情感和個人價值觀,與 “科學家” 身份無關。


我從小身體孱弱,中藥湯吃了無數,西藥也吃了很多。所以個人作為優秀小白鼠,對中醫西醫都有豐富的第一手資料。扁桃體發炎的時候有時吃青霉素膠囊,也有時候喝板藍根沖劑,青霉素來得快,板藍根來得很慢,但是最后反正都好了。很多 “小毛病” 都是這樣,選中藥確實沒啥問題。


但是到了癌癥這里,西醫基本實現了壟斷,從放療,化療,靶點藥物,骨髓移植到最近火得不行的免疫治療,無一不是西醫的理論和實踐。


那么中醫能治療癌癥么?作為普通群眾,我覺得答案應該是 “能”,畢竟在現實中確實有光吃中藥就穩定下來的癌癥病人;但是作為被西方科學系統 “洗腦” 過的科學家,我又非常猶豫,因為我們并不知道病人 "如何/為什么” 被中藥治好了。


中醫和西醫之爭,我覺得更多是哲學之爭,而非純粹科學之爭。中醫強調 “系統” 和 “經驗”,西醫強調 “對癥” 和 “證據”。在西醫系統里面,你不僅需要治好病人,而且還要明確知道為什么治好了,所以我們在藥廠一方面開發藥物,一方面拼命尋找和藥效相關的 “生物標記”(biomarker)。有一個能預測藥效的 “生物標記”,是很重要的,比如諾華最新的抗肺癌藥ZYKADIA?,只對ALK基因突變的病人才有用 。在臨床試驗和目前進入市場后,只有基因測序是ALK突變的病人才會使用ZYKADIA。


中醫則完全沒有這個 “困擾”,只要治好了病人,即使100個里面只治好了一兩個,我們就會說中藥有效!這是很多西方人不相信中醫,很多中國科學家近年來對中醫排斥的重要原因:中醫到底是拼運氣還是真科學?! 但是在癌癥這件事情上,治愈率低不是根本問題。因為即使西方上市的抗癌藥,不用 “生物標記”,而用到不篩選的癌癥病人身上,效果也是很差的。比如ZYKADIA用到所有肺癌病人身上,有效率不會超過3%(因為只有4%左右肺癌病人有ALK突變,而ZYKADIA對70%左右ALK突變病人有效)。


其實,以往在 “生物標記” 被廣泛理解和應用之前,很多抗癌藥都過不了臨床試驗,因為這些試驗藥物對絕大多數(95%以上)病人都沒效果。現在美國的藥監局(FDA)正在聯合各大藥廠開展一個大項目:從以前 “失敗” 的藥物中淘金子。理由是雖然 “失敗” 的試驗藥物在大規模臨床試驗中對多數病人都沒啥效果,但是如果對其中有一個或者幾個病人有效,如果我們現在能用新的生物檢測技術,知道這一個或者幾個病人有什么特別之處(基因突變,腫瘤代謝,表觀基因組學之類的),也許這些 “失敗” 的藥物就能煥發青春,被開發成只針對有這類病人的 “特效藥”。


我覺得相似的道理,中醫治療癌癥之所以不受大家待見,是因為它對絕大多數人都沒啥效果,但是如果能把 “生物標記” 的概念引入中醫,是不是能從一定程度上改變大家的觀點呢?還沒那么簡單。因為中藥還有一個嚴重不符合西方科學觀的東西:靶點是未知的!西藥的 “生物標記” 絕大多數時候都和藥物的靶點直接相關,比如ZYKADIA直接針對的就是突變的ALK蛋白活性,這同時也是 “生物標記”。中藥就麻煩了,”調養五臟六腑” “增強身體機能” “促進代謝廢物排出”,說白了,就是 “綜合調理”。但是在西方科學家眼中,這簡直就是偽科學和民科。


我們之所以不知道中藥的靶點,是因為我們不知道中藥里到底有什么,特別是什么是有效成分。一堆的草藥,動物尸體,糞便(不信啊,去查查 “夜明砂”)之類的東西煮在一起,誰知道里面到底啥是有效成分?別說中藥了,你知道 “小雞燉蘑菇” 里面啥是有效成分么?


現在很多人嘗試用現代科學的方法分離中藥中的核心有效成分,可惜成功的很少,但是偶爾也有運氣好的,比如大名鼎鼎的 “青蒿素”,這種從中藥青蒿中提取的化合物對治瘧疾有奇效,在世界上救了幾百萬人,在2011年得到了號稱 “諾貝爾獎前傳”的 “拉斯克獎臨床醫學獎” 。我個人覺得如果中藥是 “單方”,提純化合物可能還有希望,如果是 “復方”,用現在的技術和理念,大家真可以洗洗睡了。可惜,中藥絕大多數都是復方。


目前,我覺得純靠中醫取代化療放療來治癌癥風險太大,成功率不會超過1%。但是中醫作為西醫化療放療后的身體調理,可能比用西醫更好。西醫因為靶點太單一,要做全面身體調理基本不可能的,這個時候,也許 “一鍋亂燉” 的中藥反而會好一些。


改變中醫在抗癌界地位的最終辦法還得是大規模臨床雙盲實驗,讓客觀效果說了算。這是不變的真理,對各種醫療辦法和技術都適用,無論你是東方醫學還是西方醫學,喜歡混沌還是單一。


最后說句不科學的幻想:最近兩年癌癥研究領域的最大突破是臨床上免疫療法的成功,雖然目前還是早期,只測試了很小部分病人,但是臨床實驗結果確實讓人鼓舞,比如在皮膚癌中的效果超越了現有的所有藥物,讓很多只能活幾個月的病人多活了幾年 ! 我一直覺得中醫中很多藥強調的所謂 “系統調理”,也許靶點是在免疫系統?!如果是這樣,也許我們真有幸有一天在抗癌藥物領域看到中國傳統醫藥大發異彩了。


八、溶瘤病毒,以毒攻毒還是毒上加毒


最近中山大學的顏光美教授研究小組火了,因為他們在《美國科學院院刊》上發了一篇論文,闡述了一種60年代在海南島發現的M1病毒,具有溶瘤的特性。M1在體外實驗中能抑制癌細胞生長,而不影響正常細胞。媒體一時間大肆報道,認為中國找到了治療癌癥的新方法。據說現在顏教授一天要收到幾百封電子郵件,還有病人親自上門主動要求當臨床實驗的”小白鼠“。


好幾個朋友轉發M1的報道征求我的想法。我首先要說:溶瘤病毒是真實存在的,現在在美國有十多個公司的幾十個臨床實驗在進行。顏教授團隊這篇論文從實驗設計到數據到結論也是嚴謹,合乎科學研究方法的。但我不得不迅速潑一盆冷水:M1病毒治療癌癥的數據目前看起來很弱,這種學術化研究離臨床還非常遙遠,類似這樣的論文每年至少好幾百篇,能真正轉化到臨床的鳳毛麟角。大家不要期待太高。


我覺得整個事件特別像我們愛玩的一個游戲:傳話。(一群人站成一排,第一個人開始說一句話給第二個人聽,第二個給第三個人聽,一個個傳下去,等到最后一個人再說出來,經常讓人捧腹大笑)


第一個(顏教授團隊)說:M1溶瘤病毒在“體外” 對“有某些基因缺陷”的癌細胞生長有抑制作用,對正常細胞影響比較小,在"少數幾種小鼠腫瘤模型"的體內實驗中,能"減緩"腫瘤生長,對小鼠沒有"太強"的毒性。(1)(大家注意一下引號里的內容,這些修飾詞對科學嚴謹性至關重要)


第二個(有些科學素養的媒體)說:中山大學發現天然病毒能有效殺死多種癌細胞,對正常細胞無毒副作用!


第三個(基本沒有科學素養的媒體)說:中國科學家發現天然病毒能像長了眼睛一樣準確找到腫瘤組織并將其殺滅。


第N個(無名真相群眾)說:中國科學家發現天然抗癌病毒,人類將攻克癌癥,有望沖擊諾貝爾獎!(這是一位興奮的廣州出租車司機給我師兄說的)


幾次傳話(轉載)以后,意思已經完全變了,從一個嚴謹的科學研究課題,變成了一場鬧劇。就像我們剛造出了鳳凰牌自行車,就有人討論怎么上月球的問題了。我相信媒體的這種“熱情”,也遠遠超出了顏教授團隊的想象:本來只治好了幾只老鼠,發了一篇還不錯的文章,怎么一下子就似乎成了全人類的救星。這不是趕鴨子上架么?


顏教授現在也是騎虎難下了,今天開記者招待會說下周就要在猴子身上做實驗(再感嘆一下中國速度),3年內爭取上臨床。M1病毒這個課題值得繼續做下去,只希望顏教授團隊不要被媒體或政治因素綁架,認真,仔細,科學地進行下一步的毒理和效用研究。我相信會有中國人能在抗癌藥物領域做出”突出“乃至”突破性”的貢獻,但是前提得是”靠譜“。


好了,回到溶瘤病毒(Oncolytic Virus),到底是個神馬東西,現在臨床到什么地步了?


所謂溶瘤病毒,并不是特定的一種病毒,而是指一類傾向于感染腫瘤細胞,同時在癌細胞里面能夠大量繁殖,最終讓腫瘤細胞裂解,破碎,死亡的一類病毒。需要說明的是,溶瘤病毒也會感染正常細胞,只是因為各種原因,它們對正常細胞毒性弱很多。


用病毒來治療癌癥完全不是新鮮想法,100多年以前,有醫生觀察到有些癌癥病人在得了病毒感染以后,癌癥細胞會減少(4,5)。有人開始猜想是不是病毒感染能幫助抑制癌細胞,所謂“以毒攻毒”。于是開始有狂野的醫生直接往癌癥病人體內打入活體病毒,但是結果很慘淡,有效的例子極少,而且多數病人都被嚴重感染,甚至死掉了。”用病毒治療癌癥“,成了“毒上加毒”,這個狂野的想法也就暫時擱淺了。


到了1950年前后,新的臨床實驗規范慢慢建立,這時候出現了新一代狂野醫生,希望用更規范的臨床實驗方法來研究病毒治療癌癥的可能性。和他們的前輩比,雖然新狂野醫生實驗設計規范了許多,但干的事情卻基本是一樣:肝炎病毒,黃熱病毒,西尼羅河病毒,烏干達病毒,統統直接拿來往癌癥病人身上用。當時還沒有技術純化病毒,所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打進癌癥病人體內!可以想象當年人們對癌癥有多么的束手無策,對新的治療方法有多么的渴望。


新一代狂野醫生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam,這兩人一個做動物模型,一個做臨床,神雕俠侶,珠聯璧合,嘗試了很多病人,發了無數研究論文(6,7),順利帶領一批人炒作了溶瘤病毒這個概念,可惜理想是豐滿的,現實是骨感的:最后的臨床結果要不然就是無效,要不然就是不安全,總之一句話,沒用!


但失敗是成功的媽咪。這些年的研究也遠非浪費,在無數的失敗中,人們逐漸開始了解了一些病毒治療癌癥的關鍵科學問題。比如對人健康無害的病毒,也可以有溶瘤的效果,于是大家開始嘗試人體內不致病的病毒,比如腺病毒,或者動物身上的病毒,比如雞病毒,鳥病毒,豬病毒,狗病毒等等。雖然這些病毒臨床效果也有限,但是至少安全性有保證。這次顏教授的M1病毒和60年前就已經發現使用的這些“溶瘤病毒”本質沒有什么區別,所以我對直接使用M1的效果非常不樂觀。


另外,大家發現很多病毒在體外殺癌效果很好,但是一上臨床上就沒效果。其中有一個重要原因是絕大多數病毒打到病人體內就被免疫系統識別,然后清除掉了,能到達腫瘤部位的微乎其微。


在后面的三,四十年,雖然大家一直在努力尋找更好的溶瘤病毒,但是受到科學和技術的限制,一直無法突破瓶頸。


直到1990年后人們能夠對基因進行改造(傳說中的轉基因),曙光終于出現在天邊。轉基因溶瘤病毒相對自然界中的普通病毒,有很多的好處:


1、去掉病毒里的毒性基因,讓它更安全。


2、給病毒的表面加上特殊蛋白,可以更特異地識別癌細胞。


3、給病毒轉入刺激免疫細胞的基因。這樣的病毒感染癌細胞后,不僅能殺死癌細胞,而且能激活免疫系統,形成更長期持久的治療效果。


從1991年第一個轉基因溶癌病毒被報道以后(8),群雄并起,在未來的20多年間上百種溶瘤病毒進入臨床實驗。到目前為止,美國FDA還沒有批準任何一個溶癌病毒,但是現在有50多個臨床實驗在進行,其中安進(Amgen)的溶癌病毒T-Vec在三期臨床中顯現了一定的效果,現在正在尋求美國和歐洲藥監局的上市批準。除去T-Vec,現在只有另外兩個溶瘤病毒在三期臨床:治療膀胱癌的CG0070和治療頭頸部癌癥的Reolysin。


值得一提的是,雖然美國和歐洲現在都還沒有批準溶瘤病毒上市。中國早在2006年就批準了世界上第一個溶瘤病毒的上市(9)!這個叫H101的病毒在臨床上基本無效,被美國和歐洲的藥監局多次拍死,但中國藥監局勇往直前,不走尋常路,對這樣聽起來很酷的“新藥”大開綠燈。但是H101上市也這么多年了,錢倒是賺了不少,但是也沒聽說它有什么特別好的效果,安全性倒還好。沒效果,但是安全,聽起來感覺和吃饅頭效果差不多。


總之,溶癌病毒是很古老,很有意思的概念,但臨床效果一直很有限。在過去的100多年,這個概念幾起幾落,但是最近確實有一些臨床突破,尤其是和免疫治療結合以后,也許能產生意想不到的療效,我們一起拭目以待。至于M1,我現在只能祝它好運了。(未完待續)


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