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四、為什么會得癌癥?這是關于癌癥的最強深度科普

李志中

 

清華大學本科,杜克大學癌癥生物學博士

美國諾華癌癥新藥開發部資深研究員

愛好科研、科普和公益

《癌癥·真相:醫生也在讀》作者

“健康不是鬧著玩兒”公眾號運營者


九、免疫療法,抗癌藥物的第三次革命


這兩年抗癌研究中最令人振奮的消息是“癌癥免疫療法”在臨床上的成功。一時間從醫生,科研工作者,病人和媒體大眾都很興奮。 “癌癥免疫療法”被各大頂級學術雜志評為2013年最佳科學突破! 《科學》雜志給予評論:“This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。“ (今年是癌癥治療的一個重大轉折點,因為人們長期以來嘗試激活病人自身免疫系統來治療癌癥的努力終于取得了成功!)


在過去的20年,也有很多別的抗癌新藥,為什么大家對”免疫療法“特別推崇?


因為這是一次革命!


免疫療法的成功不僅革命性地改變癌癥治療的效果,而且會革命性地改變治療癌癥的理念。


現代西方抗癌藥物的發展到目前為止出現了三次大的革命:


第一次是1940年后開始出現的細胞毒性化療藥物(cytotoxic chemoherapy),現在絕大多數臨床使用的化療藥物都屬于這一類。常用的化療藥物有幾十種,機理各有不同,但是無論機理如何,它們作用都是殺死快速分裂的細胞,因此對癌癥有不錯的效果。但是化療藥物的死穴是它們并不能區分惡性細胞還是正常細胞,因此化療藥物在殺死癌細胞的同時,也會殺死大量人體正常分類細胞,這就是為什么化療對骨髓細胞,肝細胞,消化系統等都有非常嚴重的副作用。臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴格控制:太少藥物不能起到殺死癌細胞的作用,太多藥物會產生過于嚴重的副作用,對病人造成”不可逆傷害”,乃至死亡。


有個好例子幫助大家理解化療藥物的毒副作用:砒霜 (三氧化二砷),這個幫助潘金蓮和西門大官人毒殺了武大郎,臭名昭著的“中國好毒藥”,現在被重新包裝了以后,取了個洋氣的名字Trisenox,居然被FDA批準在美國臨床上發光發熱,用于治療白血病!這一方面說明任何事情都不絕對,壞蛋也有利用價值,另一方面也說明了化療藥物里面魚龍混雜,不問出身。事實上所有化療藥物只要劑量夠高,都能當毒藥用,殺人不眨眼。


藥物開發有個專業名詞叫“治療指數“ (Therapeutic Index),描述的是產生治療效果的最低劑量和產生嚴重副作用的最低劑量之間的差異。治療指數越大,說明藥物越特異,越好。一般的化療藥物的治療指數都不是特別大,相反抗生素的治療指數就很大。


第二次革命是20世紀90年代開始研究,2000年后在臨床上開始使用的靶向治療 (Targeted Therapy)。由于普通化療的治療指數低,副作用強,科學家一直在尋找特異性殺死癌癥細胞而不影響正常細胞的治療手段。70年代致癌基因的發現使這個想法成為了可能,因為很多突變的致癌基因在正常細胞里都不存在!

所以科學家開始嘗試開發特異的藥物來抑制癌癥獨有的致癌基因。這類藥物可以選擇性殺死癌細胞,而不影響正常細胞。第一個真正意義上針對癌癥突變的特異靶向藥物是2001年上市的治療BCL-ABL突變基因慢性白血病的格列維克 (Gleevec)。這個藥物的橫空出世,讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人五年存活率從30%一躍到了89% (2)。


第二次革命出現了!


格列維克這類靶向藥物之所以比普通化療好,就是因為它對正常組織的毒性小,“治療指數“比較高,病人可以接受高劑量的藥物而不必擔心嚴重副作用,因此癌細胞可以殺得比較徹底。目前藥廠研發的多數新藥都是靶向治療藥物,可以預見在未來10年,應該會有幾十種新的靶向藥物上市。

第三次革命就是我們正在經歷的免疫療法的成功!


免疫療法,相對傳統化療或靶向治療,有一個本質邏輯區別:“免疫療法”針對的是免疫細胞,而不是癌癥細胞。


以往,無論手術,化療還是放療,我們的目標都是直接去除或殺死癌細胞。我們慢慢發現這個策略至少有三個大問題:(一)化療,放療都是殺敵一千,自損八百的勾當,在殺死癌細胞的同時都極大傷害病人身體,包括大大降低免疫抵抗力。(二)每個病人的癌細胞都不一樣,所以絕大多數抗癌藥,尤其是新一代的靶向藥物,都只對一小部分病人有效。(三)癌細胞進化很快,所以抗藥性很容易出現,導致癌癥復發率很高。


”免疫療法“的靶點是正常免疫細胞,目標是激活人體自身的免疫系統來治療癌癥。因此相對上面三點傳統治療中的缺陷,”免疫療法“ 在理論上有巨大優勢:(一)它不直接損傷,反而增強免疫系統。(二)可以治療多種癌癥,對很多病人都會有效。(三)可以抑制癌細胞進化,復發率低。


2011年,百時美施貴寶上市了第一個真正意義上的癌癥免疫激活藥物Yervoy(ipilimumab,易普利姆瑪)。Yervoy的上市并沒有在市場上掀起太大波瀾,原因是它雖然增加了病人生存時間,但很多病人對它沒有反應,而且它的副作用比較厲害,看起來不像是一個革命性的藥物。到了2013年,作用于相同靶點PD-1的兩個新藥物,發布了令人震驚的臨床效果:在所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期病人(多數癌癥已經轉移)身上,這兩個藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了超過2年!要知道,這些晚期轉移病人平時的生存時間只能以周計算。以前任何一個有效的化療或者靶向治療藥物的目標都是延長1~2個月的生存時間,而現在免疫藥物讓60%以上的病人活了超過2年 (3-4)!


免疫療法,這就是第三次革命!


目前“免疫療法”已用于治療黑色素瘤。同時也開始在黑色素瘤以外的各種癌癥中進行測試,早期臨床已經出現了一些讓人欣喜的結果,我們希望醫學家能盡快找到用于別的癌癥的藥物。


整個社會都在拭目以待。


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